Síntesis y evaluación biológica de derivados naftoquinonicos con potencial uso en la terapia de cáncer de próstata (cp)
Piermattey Ditta, Jhoan Humberto | 2021
El cáncer de próstata (CP) es uno de los tumores malignos más frecuentes,
ocupando el tercer lugar en todo el mundo y el segundo entre la población
masculina, con aproximadamente 1.276.106 nuevos casos cada año. A nivel
mundial representa el 13,5 % de todos los canceres masculinos, con mayores tasas
de incidencia en las regiones más desarrolladas, algunas relativamente altas en
regiones de menor desarrollo como el Caribe, Suráfrica y Suramérica (60-
80/100.000 hombres), y bajas tasa de incidencia en países asiáticos (4-11/100.000
hombres). Se han podido establecer algunos factores de riesgo que aumentan la
probabilidad de desarrollar esta enfermedad, tales como, mutaciones heredadas en
genes supresores de tumores o mutaciones adquiridas a lo largo de la vida,
andrógenos o IGF-1, la edad, etnicidad, inflamación de la próstata, dieta,
tabaquismo, obesidad, exposición a químicos, enfermedades de transmisión sexual
y vasectomía.
Aunque los andrógenos juegan papel importante en el desarrollo, crecimiento y
función de la próstata durante la pubertad, también son de significancia en el
mantenimiento y progresión de las patologías prostáticas en la adultez. Por tal
motivo, las sustancias de naturaleza esteroidal o no esteroidal con actividad
antiandrogénica, son una de las alternativas terapéuticas frente a padecimientos
dependientes de andrógenos como son HPB y CP, las cuales, por diversos
mecanismos de acción, modifican la producción y la acción de andrógenos
endógenos.
Dado lo anterior, con el objetivo de contribuir al descubrimiento de nuevos agentes
antiandrogénicos de naturaleza no esteroidal con posible uso en el tratamiento del
cáncer de próstata, basados en la actividad disruptora endocrina de conocidos
compuestos quinónicos, se propuso obtener 9 análogos naftoquinónicos a través de
cuatro rutas de síntesis para posteriormente evaluar sus actividades biológicas
como inhibidores de las enzimas 5α-reductasa, 3α-HSD y 3β-HSD, también se
determinó la afinidad por el receptor de andrógenos (RA) y la actividad
antiandrogénica in vivo en hámsteres machos de la cepa dorada castrados, por comparación del tamaño de la próstata y vesícula seminal una vez suministrado los
tratamientos. Adicionalmente se realizaron estudios in silico de los mecanismos de
reacción de aminación de naftoquinonas y docking molecular de los compuestos
con la enzima 3α-HSD.
Se obtuvieron los compuestos 2-aminonaftalen-1,4-diona (5), 2-amino-3-
metilnaftalen-1,4-diona (6), 3-amino-5-hidroxinaftalen-1,4-diona (7), 2-metil-1H-
benzo[f]indol-4,9-diona (5a), 2,3-dietil-1H-benzo[f]indol-4,9-diona (5b), 2-amino-
3iodonaftalen-1,4-diona (5c), 2-(iodoamino)-3-metilnaftalen-1,4-diona (6a), N-5’-
hidroxinaftalen-1’,4’-dion-3’il-3-acetoxiandrostan-5,16-dien-17-carboxamida (7a) y
nafto[2,3-b]furan-4,9-diona (4a). Fue posible llevar a cabo la elucidación estructural
de todos los compuestos sintetizados por medio del análisis e interpretación de
espectros de masas, FT-IR y RMN. La síntesis de los compuestos 5, 6 y 7, se realizó
por medio reacciones de aminación sin catalizador y con CAN como catalizador, los
resultados se compararon concluyendo que las reacciones con CAN disminuyen los
tiempos de reacción y la energía de activación. Los estudios computacionales
direccionaron la propuesta de un mecanismo de reacción que inicia con un ataque
nucleofílico del azida de sodio generando seis intermediarios antes de llegar al
producto de la reacción. Las energías de activación calculadas para los compuestos
de partida muestran una mayor energía para la 2-metilnaftalen-1,4-dinona lo cual
se ve reflejado experimentalmente la mayor temperatura y mayor tiempo de
reacción en comparación con la obtención de los compuestos 5 y 7.
Con respecto a la actividad biológica, los derivados de benzoindolquinona, 5a y 5b,
se determinó negativa su actividad antiandrogénica. Ninguno de los compuestos
evaluados inhibió la actividad enzimática de la 5α-reductasa, tampoco fueron
capaces de desplazar al agonista [3H]R-1881 del RA debido a su muy baja afinidad
por el sitio de unión al ligando. En contraste, si se observó inhibición de sobre las
enzimas 3α-HSD y 3β-HSD, 5c (420 nM y 300 nM, respectivamente) y 6a (1,95 μM
y 1,52 μM, respectivamente) fueron los compuestos más potentes. Los ensayos in
vivo confirmaron la falta de afinidad de los compuestos evaluados por el RA, los
tratamientos de los compuestos 5c y 6a simultáneos con testosterona no presentaron diferencias significativas en el tamaño de próstata y vesícula seminal
al compararse con el grupo control tratado solo con testosterona.
El estudio de docking molecular reveló que la mayoría de interacciones que se
presentan entre la enzima 3α-HSD y los ligandos son de carácter hidrofóbico. Los
compuestos 5c y 6a presentaron buena afinidad por el sitio activo de la enzima con
energías libres de -6,06 y -6,31 kcal/mol, respectivamente. Por otro parte, el
compuesto 4a mostró potente actividad citotoxica con buena selectividad frente a
las líneas celulares HT-29 (IC50= 8,2 ± 0,06 μM), MDA-MB-231 (IC50= 6,43 ± 0,28
μM) y PC3 (IC50= 11,65 ± 1,54 μM).
Como conclusión general, los compuestos 5c y 6a pueden considerase como
posibles cabezas de series para el diseño de fármacos en el tratamiento de cáncer
de próstata resistente a la castración, como inhibidores de las enzimas AKR1Cs. Y
el compuesto 4a podría proponerse como molécula cabeza de serie para el diseño
de análogos que puedan utilizarse como fármacos en el tratamiento de canceres
andrógenos dependientes.
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