Asociación entre expresión de slug y zeb1 y resistencia a la terapia hormonal en casos de cáncer de mama, de un centro oncológico de referencia del caribe colombiano

Abstract

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más incidente y la principal causa de muerte relacionada por cáncer en mujeres alrededor del mundo. En Colombia el cáncer es un problema de salud pública en aumento, que representa grandes repercusiones psicoafectivas, sociales y económicas imponiendo un reto para el sistema de salud. El CM es una enfermedad heterogénea a nivel histológico y molecular, lo que se ve reflejado a nivel celular con la identificación de una pequeña subpoblación de células con características de células madre, las células madre cancerosas (CSC). Estas células madre del cáncer se relacionan con mayor expresión de los factores de transcripción ZEB1 y SLUG reguladores de la inducción de transición epitelial-mesenquimal (EMT, por sus siglas en inglés). La EMT es un proceso fenotípico que convierte las células epiteliales polarizadas y adyacentes en células mesenquimales que confieren propiedades móviles y migratorias. La formación de adherencias estrechas entre las células depende principalmente del sistema E-cadherina, y un sello distintivo de la EMT es la regulación a la baja de esta proteína. De manera similar, se ha demostrado que los marcadores de EMT: E-cadherina y mTOR desempeñan un papel en la progresión tumoral y el potencial metastásico del cáncer de mama, y que esta neoplasia también se asocia con aumento de la actividad de la vía de señalización Wnt, que a su vez se relaciona con la EMT. La terapia hormonal, es el tratamiento indicado para pacientes con cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno (ER, por sus siglas en inglés), el cual impulsa el crecimiento de la mayoría de los cánceres de mama luminales y esta expresado en aproximadamente 70% de los casos. Aunque el bloqueo de ER con fármacos como el tamoxifeno y/o los inhibidores de la aromatasa (AI) es muy efectivo, una limitación clínica importante es el desarrollo de resistencia a la terapia endocrina, especialmente en el contexto de la enfermedad metastásica. El desarrollo de resistencia a terapia hormonal está asociado con incremento en el contenido de células madre cancerosas y EMT. La resistencia intrínseca o adquirida a la terapia antiestrógeno presenta un desafío importante y se cree que la resistencia a los antiestrógenos es causada principalmente por alteraciones en la expresión y función de ER-α, por lo tanto, una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que controlan la actividad de ER-α puede revelar nuevos objetivos moleculares que podrían explotarse para tratar y erradicar más eficazmente los cánceres de seno. Los factores de transcripción ZEB1 y SLUG están asociado con la deficiencia de ER- α en células de cáncer de mama y, por lo tanto, confiere resistencia antiestrógeno. Recientemente, se han postulado mutaciones activadoras de ESR1 como mecanismos potenciales clave que subyacen al fracaso de las terapias endocrinas, estas mutaciones adquiridas se han encontrado en el dominio de unión a ligando (LBD) del ERα. El objetivo general de este estudio es la determinación de la expresión de los genes slug y zeb1 en tejido tumoral mamario y su potencial implicación en la resistencia farmacológica a la terapia hormonal, para lo cual se realizarán tinciones inmunohistoquímicas en el tejido de tumores primarios buscando la expresión de las proteinas SLUG y ZEB1. Posteriormente se comparará la expresión de los genes entre los casos que presentaron progresión de su enfermedad y los que respondieron a la terapia endocrina. De acuerdo con estudios realizados por diferentes autores se espera que la expresión de las proteínas SLUG y ZEB1 se encuentren alteradas en los tumores resistentes a terapia hormonal, lo cual podría traducirse en objetivos potenciales para el desarrollo de nuevas estrategias para tratar el cáncer de mama resistente a este tratamiento.