Diseño In Silico de compuestos análogos de la finasterida con potencial actividad inhibitoria sobre la enzima 5α-reductasa tipo 2: un blanco en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna

Abstract

La hiperplasia prostática benigna (HPB) es una expresión histológica dada por el crecimiento descontrolado de tejidos de células en la próstata que superan la apoptosis, originando la formación de nódulos ocultos de gran tamaño que resultan en síntomas del tracto urinario inferior (STUI) o hematuria, infección urinaria, infección renal, litiasis vesical e incontinencia urinaria, que puede ocasionar además una obstrucción significativa de la vejiga, requiriendo intervención quirúrgica o cateterismo vesical de manera urgente. El objetivo de este estudio fue diseñar in silico compuestos análogos de la Finasterida con potencial actividad inhibitoria sobre la enzima 5α-reductasa tipo 2 (5aR-2), integrando cálculos de acoplamiento molecular, simulaciones de dinámica molecular y cálculos de energía libre de unión. Se realizó una simulación de acoplamiento entre los diecisiete análogos diseñados en el sitio de unión de la enzima. Se exploró la mejor conformación de cada ligando, se seleccionaron los mejores cuatro complejos de acuerdo con su alta afinidad y energía de unión, para realizar un análisis cualitativo de las interacciones presentes en el complejo. El análisis de acoplamiento molecular muestra que los complejos construidos forman las interacciones tipo puente de hidrógeno, puente salino e interacciones hidrofóbicas con los residuos de aminoácidos presente en el sitio activo, las cuales son típicas del fármaco e importantes en su proceso de inhibición. Posteriormente, los cuatro complejos con mejor energía de unión fueron sometidos a SDM; los análisis de RMSD y RMSF simultáneamente permitieron inferir que las cuatro moléculas muestran una unión favorable y a su vez no presentan cambios conformacionales bruscos a través del tiempo de simulación. Seguidamente, se calcularon las energías libres de unión mediante el método MMGBSA, donde se encontró que priman las interacciones tipo puente de hidrógeno, las cuales les confieren estabilidad a los análogos, y que, a su vez, estos son termodinámicamente estables. Por último, se calcularon las propiedades ADME-T de las cuatro moléculas con el fin de minimizar los efectos secundarios y/o adversos en los pacientes a partir de la evaluación de parámetros como el metabolismo y excreción. Los cálculos de las propiedades farmacocinéticas indican que los compuestos muestran una alta probabilidad de absorción gastrointestinal, baja toxicidad y una lipofilicidad promedio de 3.31.