Análisis de los niveles de NGAL y YKL-40 como biomarcadores de la respuesta inflamatoria en el fenotipo de superposición EPOC/Asma

Abstract

Se estima que el fenotipo de superposición EPOC/asma (ACO) afecta aproximadamente al 20% de los pacientes con asma y a más del 30 % de los pacientes con EPOC. El estudio de este fenotipo ACO no solo es de gran interés teórico por las posibles vías inflamatorias que pudieran estar involucradas en su patogénesis sino por las repercusiones que tiene en los individuos que lo padecen. Se sabe que los pacientes con ACO sufren deterioro importante en la calidad de vida, ya que presentan síntomas respiratorios más fuertes, más disnea, más sibilancias, y niveles reducidos de actividad física. Además, el ACO se asocia con exacerbaciones más frecuentes, mayor tasa de hospitalización y mayores costos de atención médica que el asma o la EPOC por sí solas. El objetivo de este trabajo de grado fue analizar los niveles de las proteínas NGAL y YKL-40 en plasma como biomarcadores de la respuesta inflamatoria en el fenotipo ACO. Para ello se midieron estos marcadores en el plasma de 397 individuos que incluían 100 controles, 100 pacientes con EPOC, 74 pacientes con ACO y 123 pacientes con asma. También se analizó la relación entre los niveles de esos marcadores con los conteos de leucocitos en sangre periférica y 67 proteínas indicadoras de inflamación en el plasma. Los resultados mostraron que los niveles de YKL-40 y NGAL no difieren entre los pacientes con ACO y los pacientes con EPOC. Además, encontramos que, si bien NGAL mostró diferencias significativas en sus niveles entre los asmáticos y los pacientes con ACO, los análisis de área bajo la curva (AUC) mostraron que NGAL no tiene la capacidad de diferenciar esos dos fenotipos con una AUC > 0.70. Otro hallazgo importante en este estudio fue la observación de que ninguno de los conteos de leucocitos circulantes ya sean linfocitos, neutrófilos o monocitos mostraron diferencias entre los pacientes con ACO y los pacientes con EPOC o con asma. Sin embargo, cuando se analizó el cociente neutrófilos/linfocitos (NLR) se encontró que este era más alto en pacientes con ACO comparado con pacientes con asma y pudiera ser considerado dentro de los marcadores que pudieran ayudar a distinguir estos dos fenotipos. Los análisis de regresión corrigiendo por edad y género confirmaron que NGAL se asocia con ACO, mientras que la asociación con YKL-40 desaparece después de la corrección. Los niveles de la proteína YKL-40 se correlacionaron con otras proteínas en el plasma siendo las más significativas CST5, IL-10RB, OPG y VEGFA mientras que las correlaciones más significativas para los niveles de NGAL se encontraron con IL6, OSM, PDL1, TNF, CCL23, CD40, EN-RAGE y TGF-alfa. Cabe destacar que algunas de esas proteínas han sido asociadas al fenotipo ACO y en este estudio se pudo evidenciar por ejemplo la relación de los niveles de NGAL con CCL23, CCL25, EN-RAGE e IL-6. También se encontró que los niveles de NGAL y YLK-40 son directamente proporcionales a los conteos de monocitos y neutrófilos en sangre periférica. En conclusión, los biomarcadores NGAL y YLK-40 por si solos no tienen la capacidad de diferenciar a los pacientes con el fenotipo ACO de aquellos con asma y EPOC. Sin embargo, se observan diferencias en sus niveles cuando se comparan los pacientes con ACO con los controles sanos y se encontraron relaciones entre esas proteínas y los parámetros de función pulmonar, con el número de leucocitos y con los niveles de otros mediadores inflamatorios. Este estudio también confirma el aumento significativo de YLK-40 y de NGAL en pacientes con EPOC comparado con controles sanos sugiriendo que esas proteínas pudieran estar involucradas en su fisiopatología. Se requieren estudios futuros donde todos estos datos puedan ser analizados en combinación y empleando herramientas integrativas con el fin de aumentar su sensibilidad y especificidad. Los resultados también sugieren que el fenotipo ACO si bien tiene ciertas diferencias con la EPOC, son ambas entidades indistinguibles en términos de los mediadores analizados aquí y sugiere que el ACO pudiera ser más un fenotipo del EPOC que una entidad en sí misma como.