Herramientas computacionales de cribado virtual, acoplamiento molecular y metodologías 3D-QSAR aplicadas a inhibidores de Zinc Proteasas ACE2 y MMP9

Abstract

El término Metaloproteína se usa en forma general o genérica para referirse a una proteína que contiene un ion metálico como cofactor. La presencia de un metal en las metaloenzimas permite que estas lleven a cabo funciones tales como reacciones del tipo redox que no pueden ser realizadas por el conjunto limitado de grupos funcionales que se encuentran en los aminoácidos [1]. Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) son una familia de proteínas endopeptidasas dependientes de calcio que contienen zinc, responsables del remodelado de tejidos y la degradación de la matriz extracelular (ECM), incluyendo colágenos, elastina, gelatina, glicoproteínas de la matriz, y proteoglicanos [2,3]. Las MMPs están implicadas en la maduración, reparación y la curación de la matriz, junto con la proliferación celular y la movilidad. Las MMPs también juegan un papel crítico en el desarrollo celular, la morfogénesis de tejidos, cicatrización de heridas y la apoptosis [4,5]. Las MMPs han mostrado su participación en una gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos que requieren remodelación tisular: enfermedades inflamatorias, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la angiogénesis, el crecimiento tumoral [6], la invasión tumoral, metástasis [7], esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer [5-8]. Además, ha sidomuy bien documentado que están implicadas en la enfermedad periodontal [2,9], en la destrucción de las articulaciones [5], el lupus sistémico eritrematoso, la enfermedad poliquística renal, el aneurisma de aorta abdominal, la angina inestable y el infarto agudo del miocardio [8]. Por estas razones, el interés en el desarrollo de inhibidores de MMPs se ha 41 incrementado considerablemente en los últimos años debido a su uso potencial como tratamiento para las patologías antes mencionadas. La proteína objetivo en este estudio es la MMP9, que pertenece a la familia gelatinasa. Esta proteína tiene un sustrato de preferencia de colágeno desnaturalizado, colágenos tipos IV y V, elastina y gelatina tipo I [10]. La proenzima de MMP9 tiene un peso molecular de 92 kDa, y después de la escisión, la MMP9 activa tiene 64-67 kDa [10]. MMP9 es una proteína homotetramerica que tiene un centro catalítico, el cual contiene un ión de zinc responsable de la escisión. MMP-9 también contiene un bolsillo hidrofóbico llamado S1' que probablemente le proporciona selectividad [11].