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Expresión de proteoglicanos, quimiocinas y micrornas en la red reguladora del NF-ΚB y sus implicaciones en cáncer de próstata

Resumen

El cáncer es el resultado de la activación anormal de programas de crecimiento en las células. La mayoría de los oncogenes y genes supresores de tumores son componentes de vías de señalización que controlan la entrada o salida del ciclo celular, promueven diferenciación, están involucrados en mecanismos de reparación del ADN o regulan programas de muerte celular. Una de estas vías de señalización importantes en el cáncer de próstata corresponde a la superfamilia de factores de transcripción del Factor Nuclear kappa B (NFB), la cual se ha encontrado activada de forma constitutiva en un significativo número de cánceres humanos. En este estudio evaluamos la expresión y función de tres grupos genes que se encuentran regulados por este factor de transcripción: proteoglicanos, quimiocinas proinflamatorias y micro RNAs. Para explorar las posibles implicaciones de estos genes en la progresión del cáncer de próstata el presente estudio evaluó su expresión en líneas celulares normales y de cáncer de próstata con diferente potencial metastásico, lo cual permitió seleccionar genes diferencialmente expresados para estudiar su función mediante ensayos de silenciamiento génico mediado por siRNAs y en células cancerosas tratadas con antiinflamatorios no esteroideos. El efecto de estos tratamientos fue evaluado a nivel de mRNA, proteínas y del fenotipo celular. Los ensayos de RT-qPCR y ELISA revelaron niveles más altos de ESM-1 y varias quimiocinas CXC en células PC-3 metastásicas en comparación con las células PWR-1E no tumorigénicas. Otros genes diferencialmente expresados fueron FMOD, ESM-1, LUM, BGN, CXCL3, CCRL2 y micro RNAs como miR-146a-5p, Let-7f5p, miR-195-5p, miR-9 y miR-155-5p. La transfección de células PC-3 con el siRNA para ESM-1 disminuyó la migración celular sin efecto sobre la proliferación, y estuvo acompañado de una disminución de la expresión de la quimiocina angiogénica CXCL3. También se encontró una asociación entre el fenotipo metastásico y la expresión del receptor atípico de quimiocinas CCRL2. El tratamiento de las células PC-3 con Ibuprofeno mostró que esta vía regula positivamente algunos proteoglicanos como FMOD, LUM, EPYC, ECM2, mientras que PRELP resultó sobre-expresado en las células PC-3 tratadas con este AINE. Estos resultados constituyen un punto de partida para estudios posteriores que determinen el papel biológico y las posibles implicaciones clínicas de la expresión ESM-1, FMOD, CXCL3 y CCRL2 en el cáncer de próstata.