Antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II) que atraviesan barrera hematoencefálica como posibles opciones terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer: un estudio in silico

Abstract

El sistema renina angiotensina aldosterona cerebral a través de la Ang II y los receptores AT1 y AT2, va más allá de la regulación de la presión arterial y la homeostasis electrolítica. El bloqueo de este sistema con fármacos como los ARA II, activan una vía “no clásica” del SRAA, que está mediada por la Ang IV y el receptor AT4, que impactan en funciones metabólicas, homeostáticas, presoras, plasticidad neuronal y estrés oxidativo, con posibles implicaciones en la cognición y la neurodegeneración. Esto a generado una línea de investigación prometedora sobre los efectos benéficos de los ARA II en la enfermedad de Alzheimer. Objetivo: Evaluar la viabilidad de los fármacos inhibidores de los receptores de angiotensina II (ARA II) como posibles opciones terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, centrándonos en su influencia sobre el sistema renina local cerebral mediante estudios bioinformáticos. Metodología: Se realizó un estudio in silico, donde se analizaron los datos obtenidos de acoplamiento molecular de los dos mejores ligandos ARA II de un total de 8 en comparación con un ligando de referencia utilizando Autodock-vina, se verificaron cuales de ellos tienen mejor interacción con los receptores AT1 y AT2 mediante el análisis de las energías de unión y también se realizaron simulaciones de dinámica molecular utilizando AMBER 20 y se analizaron los cambios conformacionales y energéticos de las interacciones ARA II-proteína en el contexto de la enfermedad de Alzheimer. Resultados: Acoplamiento Molecular: Se evaluaron 8 ligandos de fármacos ARA II con receptores AT1 y AT2, identificando telmisartán y candesartan como los de mayor afinidad para AT1, con energías de unión de -10.57 kcal/mol y -9.83 kcal/mol respectivamente. Ambos, por su capacidad de pasar la barrera hematoencefálica, actúan eficazmente en el sistema renina local cerebral. Para AT2, ninguno superó la afinidad del compuesto de referencia (-13.50 kcal/mol), destacándose telmisartán con energías de unión de -10.60 kcal/mol. Dinámica Molecular - AT1: Los sistemas AT1 mostraron plegamientos estructurales fluctuantes en los primeros 50 ns, estabilizándose luego. AT1-nativo, AT1-telmisartán y AT1-Cocristal demostraron mayor estabilidad, con valores RMSD (Root Mean Square Deviation) inferiores a 2.5 Ǻ. AT1-Candesartan, aunque inicialmente alcanzó 3 Ǻ, logró estabilidad. AT1-Telmisartán mostró mayor fluctuación en RMSF (Root Mean Square Fluctuation) (zona 100-135 aa) y menor radio de giro (Rg < 20 Ǻ) que los demás sistemas. SASA (Solvent Accessible Surface Area) reveló comportamientos similares entre ARA-II y co-cristalizado, con menores valores en AT1-Telmisartán y AT1-Candesartan. Dinámica Molecular - AT2: Los valores de RMSD en AT2 fueron < 3 Ǻ, con cambios notables en AT2-Telmisartán. RMSF indicó múltiples fluctuaciones en AT2-Telmisartán (residuos 60-75, 105-120, 135-150, 230-245). El radio de giro mostró mínimas variaciones, pero los inhibidores registraron menor valor que AT2-Nativa. SASA reveló comportamiento similar en ARA-II y co-cristalizado, con fluctuaciones menores después de los 50 ns comparado con AT2 sin ligandos. Conclusión: Telmisartán y candesartan, con mayor afinidad al receptor AT1, sugieren eficacia en el SRAA cerebral al atravesar la barrera hematoencefálica. Telmisartán destaca como el ligando más favorable para el receptor AT2. Los resultados de la dinámica molecular indican estabilidad general con fluctuaciones específicas. Estos hallazgos respaldan el diseño futuro de compuestos para los receptores AT1 y AT2, avanzando en terapias más selectivas y efectivas, principalmente en el campo del Alzheimer.