Datos de Contacto
Sede: Claustro de San Agustín, Centro Histórico, Calle de la Universidad Cra. 6 #36-100
Colombia, Bolívar, Cartagena
Ver más...
dc.contributor.advisor | Alvis Amador, Antistio | |
dc.contributor.advisor | Duran Lengua, Marlene | |
dc.contributor.advisor | Contreras Puentes, Neyder | |
dc.contributor.author | Garcés Barraza, Juan David | |
dc.date.accessioned | 2024-04-10T20:35:16Z | |
dc.date.available | 2024-04-10T20:35:16Z | |
dc.date.issued | 2023 | |
dc.description.abstract | El sistema renina angiotensina aldosterona cerebral a través de la Ang II y los receptores AT1 y AT2, va más allá de la regulación de la presión arterial y la homeostasis electrolítica. El bloqueo de este sistema con fármacos como los ARA II, activan una vía “no clásica” del SRAA, que está mediada por la Ang IV y el receptor AT4, que impactan en funciones metabólicas, homeostáticas, presoras, plasticidad neuronal y estrés oxidativo, con posibles implicaciones en la cognición y la neurodegeneración. Esto a generado una línea de investigación prometedora sobre los efectos benéficos de los ARA II en la enfermedad de Alzheimer. Objetivo: Evaluar la viabilidad de los fármacos inhibidores de los receptores de angiotensina II (ARA II) como posibles opciones terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, centrándonos en su influencia sobre el sistema renina local cerebral mediante estudios bioinformáticos. Metodología: Se realizó un estudio in silico, donde se analizaron los datos obtenidos de acoplamiento molecular de los dos mejores ligandos ARA II de un total de 8 en comparación con un ligando de referencia utilizando Autodock-vina, se verificaron cuales de ellos tienen mejor interacción con los receptores AT1 y AT2 mediante el análisis de las energías de unión y también se realizaron simulaciones de dinámica molecular utilizando AMBER 20 y se analizaron los cambios conformacionales y energéticos de las interacciones ARA II-proteína en el contexto de la enfermedad de Alzheimer. Resultados: Acoplamiento Molecular: Se evaluaron 8 ligandos de fármacos ARA II con receptores AT1 y AT2, identificando telmisartán y candesartan como los de mayor afinidad para AT1, con energías de unión de -10.57 kcal/mol y -9.83 kcal/mol respectivamente. Ambos, por su capacidad de pasar la barrera hematoencefálica, actúan eficazmente en el sistema renina local cerebral. Para AT2, ninguno superó la afinidad del compuesto de referencia (-13.50 kcal/mol), destacándose telmisartán con energías de unión de -10.60 kcal/mol. Dinámica Molecular - AT1: Los sistemas AT1 mostraron plegamientos estructurales fluctuantes en los primeros 50 ns, estabilizándose luego. AT1-nativo, AT1-telmisartán y AT1-Cocristal demostraron mayor estabilidad, con valores RMSD (Root Mean Square Deviation) inferiores a 2.5 Ǻ. AT1-Candesartan, aunque inicialmente alcanzó 3 Ǻ, logró estabilidad. AT1-Telmisartán mostró mayor fluctuación en RMSF (Root Mean Square Fluctuation) (zona 100-135 aa) y menor radio de giro (Rg < 20 Ǻ) que los demás sistemas. SASA (Solvent Accessible Surface Area) reveló comportamientos similares entre ARA-II y co-cristalizado, con menores valores en AT1-Telmisartán y AT1-Candesartan. Dinámica Molecular - AT2: Los valores de RMSD en AT2 fueron < 3 Ǻ, con cambios notables en AT2-Telmisartán. RMSF indicó múltiples fluctuaciones en AT2-Telmisartán (residuos 60-75, 105-120, 135-150, 230-245). El radio de giro mostró mínimas variaciones, pero los inhibidores registraron menor valor que AT2-Nativa. SASA reveló comportamiento similar en ARA-II y co-cristalizado, con fluctuaciones menores después de los 50 ns comparado con AT2 sin ligandos. Conclusión: Telmisartán y candesartan, con mayor afinidad al receptor AT1, sugieren eficacia en el SRAA cerebral al atravesar la barrera hematoencefálica. Telmisartán destaca como el ligando más favorable para el receptor AT2. Los resultados de la dinámica molecular indican estabilidad general con fluctuaciones específicas. Estos hallazgos respaldan el diseño futuro de compuestos para los receptores AT1 y AT2, avanzando en terapias más selectivas y efectivas, principalmente en el campo del Alzheimer. | spa |
dc.description.degreelevel | Maestría | spa |
dc.description.degreename | Magíster en Farmacología | spa |
dc.format.mimetype | application/pdf | spa |
dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/11227/17562 | |
dc.language.iso | spa | spa |
dc.publisher | Universidad de Cartagena | spa |
dc.publisher.faculty | Facultad de Medicina | spa |
dc.publisher.place | Cartagena de Indias | spa |
dc.publisher.program | Maestría en Farmacología | spa |
dc.rights | Derechos Reservados - Universidad de Cartagena, 2023 | spa |
dc.rights.accessrights | info:eu-repo/semantics/openAccess | spa |
dc.rights.creativecommons | Atribución-NoComercial 4.0 Internacional (CC BY-NC 4.0) | spa |
dc.rights.uri | https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ | spa |
dc.subject.armarc | Enfermedad de Alzheimer – Tratamiento | |
dc.subject.armarc | Enfermedad de Alzheimer | |
dc.subject.armarc | Antagonistas del estrógeno | |
dc.subject.armarc | Antiestrógenos | |
dc.title | Antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II) que atraviesan barrera hematoencefálica como posibles opciones terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer: un estudio in silico | spa |
dc.type | Trabajo de grado - Maestría | spa |
dc.type.coar | http://purl.org/coar/resource_type/c_bdcc | spa |
dc.type.content | Text | spa |
dc.type.driver | info:eu-repo/semantics/masterThesis | spa |
dc.type.redcol | https://purl.org/redcol/resource_type/TM | spa |
dc.type.version | info:eu-repo/semantics/publishedVersion | spa |
dcterms.references | Walther CP, Winkelmayer WC, Richardson PA, Virani SS, Navaneethan SD. Renin-angiotensin system blocker discontinuation and adverse outcomes in chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2021 Oct 1;36(10):1893–9. | spa |
dcterms.references | Ferrario CM, Mullick AE. Renin angiotensin aldosterone inhibition in the treatment of cardiovascular disease. Vol. 125, Pharmacological Research. Academic Press; 2017. p. 57–71. | spa |
dcterms.references | Cantero-Navarro E, Fernández-Fernández B, Ramos AM, Rayego-Mateos S, Rodrigues-Diez RR, Sánchez-Niño MD, et al. Renin-angiotensin system and inflammation update. Mol Cell Endocrinol. 2021 Jun 1;529. | spa |
dcterms.references | Gouveia F, Camins A, Ettcheto M, Bicker J, Falcão A, Cruz MT, et al. Targeting brain Renin-Angiotensin System for the prevention and treatment of Alzheimer’s disease: Past, present and future. Vol. 77, Ageing Research Reviews. Elsevier Ireland Ltd; 2022 | spa |
dcterms.references | Wu H, Sun Q, Yuan S, Wang J, Li F, Gao H, et al. AT1 Receptors: Their Actions from Hypertension to Cognitive Impairment. Vol. 22, Cardiovascular Toxicology. Springer; 2022. p. 311–25. | spa |
dcterms.references | Saavedra JM. Evidence to Consider Angiotensin II Receptor Blockers for the Treatment of Early Alzheimer’s Disease. Vol. 36, Cellular and Molecular Neurobiology. Springer New York LLC; 2016. p. 259–79 | spa |
dcterms.references | Trigiani LJ, Royea J, Lacalle-Aurioles M, Tong XK, Hamel E. Pleiotropic benefits of the angiotensin receptor blocker candesartan in a mouse model of Alzheimer disease. Hypertension. 2018;72(5):1217–26. | spa |
dcterms.references | Royea J, Hamel E. Brain angiotensin II and angiotensin IV receptors as potential Alzheimer’s disease therapeutic targets. Vol. 42, GeroScience. Springer Science and Business Media Deutschland GmbH; 2020. p. 1237–56. | spa |
dcterms.references | Molina-Van den Bosch M, Jacobs-Cachá C, Vergara A, Serón D, Soler MJ. The renin-angiotensin system and the brain. Vol. 38, Hipertension y Riesgo Vascular. Ediciones Doyma, S.L.; 2021. p. 125–32. | spa |
dcterms.references | Abiodun OA, Ola MS. Role of brain renin angiotensin system in neurodegeneration: An update. Vol. 27, Saudi Journal of Biological Sciences. Elsevier B.V.; 2020. p. 905–12. | spa |
dcterms.references | Cosarderelioglu C, Nidadavolu LS, George CJ, Marx-Rattner R, Powell L, Xue QL, et al. Angiotensin receptor blocker use is associated with upregulation of the memory-protective angiotensin type 4 receptor (AT4R) in the postmortem brains of individuals without cognitive impairment. Geroscience. 2023 Feb 1;45(1):371–84. | spa |
dcterms.references | Ahmed HA, Ishrat T. The Brain AT2R-a Potential Target for Therapy in Alzheimer’s Disease and Vascular Cognitive Impairment: a Comprehensive Review of Clinical and Experimental Therapeutics. 2020; Available from: https://doi.org/10.1007/s12035-020-01964-9 | spa |
dcterms.references | Carey RM. AT2 receptors: Potential therapeutic targets for hypertension. Vol. 30, American Journal of Hypertension. Oxford University Press; 2017. p. 339–47. | spa |
dcterms.references | Zhang H, Han GW, Batyuk A, Ishchenko A, White KL, Patel N, et al. Structural basis for selectivity and diversity in angiotensin II receptors. Nature. 2017 Apr 20;544(7650):327–32. | spa |
dcterms.references | Zhang H, Unal H, Gati C, Han GW, Liu W, Zatsepin NA, et al. Structure of the angiotensin receptor revealed by serial femtosecond crystallography. Cell. 2015 May 7;161(4):833–44. | spa |
dspace.entity.type | Publication | |
oaire.accessrights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 | spa |
oaire.version | http://purl.org/coar/version/c_970fb48d4fbd8a85 | spa |
Sede: Claustro de San Agustín, Centro Histórico, Calle de la Universidad Cra. 6 #36-100
Colombia, Bolívar, Cartagena
Ver más...