Estudio in sílico de análogos estructurales de anestésicos locales en el canal de sodio nav1.7 una diana farmacológica sobre la pulpa dental inflamada

Abstract

Las vías del dolor se transmiten a través de las fibras sensitivas A delta y C, donde se encuentran los canales Nav1s. Los subtipos Nav1.7, 1.8 y 1.9 se expresan y se asocian con la pulpa dental inflamada, pero existen pocos estudios computacionales que muestren su interacción con los anestésicos locales. El objetivo de este estudio fue evaluar el comportamiento de los anestésicos locales y los análogos estructurales frente al canal Nav1.7 mediante el acoplamiento y la dinámica molecular, y predecir los parámetros farmacocinéticos y toxicológicos de los ligandos más afines. Se seleccionaron 3267 ligandos para cribado virtual: 1 ligando de control (Flecainida), 10 anestésicos locales tipo amida, 3256 análogos estructurales con canal Nav1.7 humano (PDB 5EK0). Se realizó un modelo de homología del canal Nav1.7 humano para correcciones de espacios en la secuencia de aminoácidos. La validación del protocolo molecular se realizó con el complejo NavAb-Flecainida (PDB 6MVX). El acoplamiento molecular se desarrolló a través de AutoDock Vina utilizando bash scripting para calcular la energía de unión de mayor afinidad entre ligando-receptor; la simulación de dinámica molecular fue desarrollada a través del software PMEMD de AMBER16 y permitió evaluar el comportamiento y la estabilidad de complejos con la mejor afinidad. Se realizó una búsqueda predictiva de las propiedades ADME y toxicidad utilizando SwissADME, ADMETSAR y GUSAR Toxicology Prediction. En el acoplamiento molecular 92367865 presentó la mejor energía de enlace (-6,4 +0.0 Kcal/mol), seguido por 22578003 con -6.3 + 0.15 Kcal/mol, con interacciones mediante enlaces hidrófobos comunes con los residuos Met185 (A), Leu187 (A), Leu432 (B) y un solo enlace de hidrógeno en residuo Thr462 (B). En estudio de dinámica molecular se evidenció que el ligando 92367865 mostró el mejor comportamiento de estabilidad, movilidad, accesibilidad al solvente y compactación en los valores de RMSD, RMSF, SASA y Rg respectivamente, similares al canal Nav1.7 nativo, en comparación con los complejos de lidocaína, dibucaína, 22578003 y flecainida. En la predicción de propiedades ADME y toxicidad, ninguna de las moléculas violó las reglas de Lipinski 9 y mostraron una clasificación de toxicidad oral tipo III. En conclusión, 92367865 podría considerarse como un fármaco promisorio como anestésico local en condiciones inflamatorias al bloquear las vías del dolor a través del canal Nav1.7.