Estrés oxidativo e inhibición de falcipaina II: eventos relacionados con la inhibición del ciclo intra-eritrocitario del plasmodium falciparum por compuestos quinoidales sintéticos

Abstract

Debido a la resistencia y a la variedad de mecanismos desarrollados por el. Plasmodium y la falta de una vacuna efectiva, existe la necesidad de una búsqueda continua de nuevos compuestos, que además de ser activos sobre blancos biológicos particulares, inhibiendo el crecimiento del parásito, actúen a través de nuevos mecanismos o combinación de ellos, a fin de contar con otras alternativas terapéuticas, o sustancias que por sus propiedades, puedan servir como punto de partida para el desarrollo de compuestos más activos. Un número importante de moléculas han sido estudiadas con este propósito, y se hayó que los compuestos quinoidales, presentan potencial farmacológico. Perteneciente a este tipo de compuestos se encuentra la atovaquona, la cual posee efectos antimaláricos y actividad antitoxoplasma. Otros compuestos con estructuras similares han mostrado actividad antibacteriana y anticancerígena. En este trabajo se evaluó la actividad antiplasmodium de un grupo de moléculas quinoidales, las cuales se obtuvieron sintéticamente por el Grupo de investigación de Productos Naturales de la Universidad de Cartagena. El estudio de la actividad antimalarica, de estos compuestos se hizo con base en ensayos fundamentados en microfluorometría, mediante el cual se determina la inhibición del crecimiento por la determinación del acido desoxirribonucleico(DNA) Luego de confirmada la actividad antiplasmodium, se procedió a carácterizar algunos posibles mecanismos de acción que estuvieran relacionados con el efecto antiplasmodium, entre estos se investigó la capacidad de inhibición de la biocristalización del grupo hemo, inhibición mediada por el estrés oxidativo tanto en las proteínas del parásito como en la membrana de la célula hospedera y por último se caracterizó la posible inhibición de proteasas las cuales incluyeron proteasas de cisteína, de serina y metaloproteasas, luego qe se obtuvieron resultados prometedores como inhibidores de proteasas de cisteína y serina, se 2 procedió a evaluar una enzima importante en la bioquímica del parásito, la Falcipaina 2 (Fp2), la cual juega un papel fundamental en el desarrollo y propagación del parásito de la malaria. Los resultados mostraron citotoxicidad con valores de CC50 en el rango de 0,83-76,00 µM. En células monucleares realizada en células mononucleares de sangre periférica estuvo en el orden de 80%. Con respecto a la actividad hemolítica, los compuestos causaron hemólisis con valores cercanos al 30%, ambos ensayos fueron evaluados a las concentraciones correspondientes al valor de las CI50. Los compuestos quinoidales mostraron actividad antimalárica en 2 cepas de Plasmodium falciparum: Dd2 y 3D7, resistentes y sensibles a Cloroquina respectivamente. Los valores de CI50 oscilaron entre 0,2 y 12,0 µM, y algunos de los compuestos mostraron un índice de selectividad superior a 50. Los compuestos causaron carbonilación en las proteínas del parásito, proteínas de membrana tanto en los eritrocitos infectados con la cepa seleccionada P. falciparum (Dd2), como en los no infectados, tomando este efecto como uno de los mecanismos por los cuales estos compuestos pudieran ejercer el efecto antimalárico. Los compuestos inhibieron, falcipaina 2, pero no mostraron inhibición en la biocristalización del grupo hemo. En esta investigación se concluye que los compuestos quinoidales además de inhibir el desarrollo intraeritrocitario de Plasmodium falciparum podrían actuar por más de un mecanismo de acción.