Síntesis y evaluación biológica de derivados naftoquinonicos con potencial uso en la terapia de cáncer de próstata (cp)

Abstract

El cáncer de próstata (CP) es uno de los tumores malignos más frecuentes, ocupando el tercer lugar en todo el mundo y el segundo entre la población masculina, con aproximadamente 1.276.106 nuevos casos cada año. A nivel mundial representa el 13,5 % de todos los canceres masculinos, con mayores tasas de incidencia en las regiones más desarrolladas, algunas relativamente altas en regiones de menor desarrollo como el Caribe, Suráfrica y Suramérica (60- 80/100.000 hombres), y bajas tasa de incidencia en países asiáticos (4-11/100.000 hombres). Se han podido establecer algunos factores de riesgo que aumentan la probabilidad de desarrollar esta enfermedad, tales como, mutaciones heredadas en genes supresores de tumores o mutaciones adquiridas a lo largo de la vida, andrógenos o IGF-1, la edad, etnicidad, inflamación de la próstata, dieta, tabaquismo, obesidad, exposición a químicos, enfermedades de transmisión sexual y vasectomía. Aunque los andrógenos juegan papel importante en el desarrollo, crecimiento y función de la próstata durante la pubertad, también son de significancia en el mantenimiento y progresión de las patologías prostáticas en la adultez. Por tal motivo, las sustancias de naturaleza esteroidal o no esteroidal con actividad antiandrogénica, son una de las alternativas terapéuticas frente a padecimientos dependientes de andrógenos como son HPB y CP, las cuales, por diversos mecanismos de acción, modifican la producción y la acción de andrógenos endógenos. Dado lo anterior, con el objetivo de contribuir al descubrimiento de nuevos agentes antiandrogénicos de naturaleza no esteroidal con posible uso en el tratamiento del cáncer de próstata, basados en la actividad disruptora endocrina de conocidos compuestos quinónicos, se propuso obtener 9 análogos naftoquinónicos a través de cuatro rutas de síntesis para posteriormente evaluar sus actividades biológicas como inhibidores de las enzimas 5α-reductasa, 3α-HSD y 3β-HSD, también se determinó la afinidad por el receptor de andrógenos (RA) y la actividad antiandrogénica in vivo en hámsteres machos de la cepa dorada castrados, por comparación del tamaño de la próstata y vesícula seminal una vez suministrado los tratamientos. Adicionalmente se realizaron estudios in silico de los mecanismos de reacción de aminación de naftoquinonas y docking molecular de los compuestos con la enzima 3α-HSD. Se obtuvieron los compuestos 2-aminonaftalen-1,4-diona (5), 2-amino-3-

metilnaftalen-1,4-diona (6), 3-amino-5-hidroxinaftalen-1,4-diona (7), 2-metil-1H- benzo[f]indol-4,9-diona (5a), 2,3-dietil-1H-benzo[f]indol-4,9-diona (5b), 2-amino- 3iodonaftalen-1,4-diona (5c), 2-(iodoamino)-3-metilnaftalen-1,4-diona (6a), N-5’-

hidroxinaftalen-1’,4’-dion-3’il-3-acetoxiandrostan-5,16-dien-17-carboxamida (7a) y nafto[2,3-b]furan-4,9-diona (4a). Fue posible llevar a cabo la elucidación estructural de todos los compuestos sintetizados por medio del análisis e interpretación de espectros de masas, FT-IR y RMN. La síntesis de los compuestos 5, 6 y 7, se realizó por medio reacciones de aminación sin catalizador y con CAN como catalizador, los resultados se compararon concluyendo que las reacciones con CAN disminuyen los tiempos de reacción y la energía de activación. Los estudios computacionales direccionaron la propuesta de un mecanismo de reacción que inicia con un ataque nucleofílico del azida de sodio generando seis intermediarios antes de llegar al producto de la reacción. Las energías de activación calculadas para los compuestos de partida muestran una mayor energía para la 2-metilnaftalen-1,4-dinona lo cual se ve reflejado experimentalmente la mayor temperatura y mayor tiempo de reacción en comparación con la obtención de los compuestos 5 y 7. Con respecto a la actividad biológica, los derivados de benzoindolquinona, 5a y 5b, se determinó negativa su actividad antiandrogénica. Ninguno de los compuestos evaluados inhibió la actividad enzimática de la 5α-reductasa, tampoco fueron capaces de desplazar al agonista [3H]R-1881 del RA debido a su muy baja afinidad por el sitio de unión al ligando. En contraste, si se observó inhibición de sobre las enzimas 3α-HSD y 3β-HSD, 5c (420 nM y 300 nM, respectivamente) y 6a (1,95 μM y 1,52 μM, respectivamente) fueron los compuestos más potentes. Los ensayos in vivo confirmaron la falta de afinidad de los compuestos evaluados por el RA, los tratamientos de los compuestos 5c y 6a simultáneos con testosterona no presentaron diferencias significativas en el tamaño de próstata y vesícula seminal al compararse con el grupo control tratado solo con testosterona. El estudio de docking molecular reveló que la mayoría de interacciones que se presentan entre la enzima 3α-HSD y los ligandos son de carácter hidrofóbico. Los compuestos 5c y 6a presentaron buena afinidad por el sitio activo de la enzima con energías libres de -6,06 y -6,31 kcal/mol, respectivamente. Por otro parte, el compuesto 4a mostró potente actividad citotoxica con buena selectividad frente a las líneas celulares HT-29 (IC50= 8,2 ± 0,06 μM), MDA-MB-231 (IC50= 6,43 ± 0,28 μM) y PC3 (IC50= 11,65 ± 1,54 μM). Como conclusión general, los compuestos 5c y 6a pueden considerase como posibles cabezas de series para el diseño de fármacos en el tratamiento de cáncer de próstata resistente a la castración, como inhibidores de las enzimas AKR1Cs. Y el compuesto 4a podría proponerse como molécula cabeza de serie para el diseño de análogos que puedan utilizarse como fármacos en el tratamiento de canceres andrógenos dependientes.